El MŠK Žilina fue fundado el 20 de junio de 1908 como Zsolnai Testgyakorlók Köre, el Club de Deportistas de Žilina, con el nombre húngaro de una ciudad que hoy está en el norte de Eslovaquia. Lleva su nombre actual desde 1995, y sus aficionados son conocidos como los Shoshone de Žilina, uno de los apodos más singulares del fútbol europeo. Durante la mayor parte del siglo XX fue un equipo regional con alguna que otra racha en la copa, como la final de la Copa de Eslovaquia de 1985-86, que perdió 0-1 ante el Spartak Trnava.
El club moderno se construyó tras la independencia eslovaca. El Žilina ha ganado la liga eslovaca siete veces, en 2001-02, 2002-03, 2003-04, 2006-07, 2009-10, 2011-12 y 2016-17, lo que le sitúa segundo en la clasificación histórica de la liga eslovaca. Marek Mintál fue máximo goleador de la liga con 20 goles en 2002-03, y en 2008-09, el año de su centenario, el club llegó a la fase de grupos de la Copa de la UEFA, donde compartió grupo con el Ajax, el Aston Villa, el Slavia de Praga y el Hamburgo. En esa misma época se reconstruyó el Štadión pod Dubňom, su estadio en el barrio de Dubeň, entre 2006 y 2009.
La temporada más dramática siguió al título de 2009-10, conseguido bajo la dirección del entrenador Pavel Hapal. En la Liga de Campeones 2010-11 el Žilina eliminó al Litex Lovech por 4-2 en el global y después al Sparta de Praga por 3-0 (2-0 fuera, 1-0 en casa) en la ronda de play-off, lo que llevó al club a la fase de grupos por primera vez. Quedó encuadrado en el Grupo F con el Chelsea, el Olympique de Marsella y el Spartak de Moscú, y el portero Martin Dúbravka formó parte del once inicial. La campaña terminó con seis derrotas y una diferencia de goles de 3-19: 1-4 en casa ante el Chelsea, 0-3 en Moscú, 0-1 en Marsella, 0-7 en casa ante el Marsella el 3 de noviembre de 2010, 1-2 en Stamford Bridge y 1-2 en casa ante el Spartak. La derrota por 0-7 sigue siendo la más abultada del club en competiciones europeas, y el Žilina y el Partizan fueron solo el undécimo y el duodécimo equipo de la historia de la competición en perder los seis partidos de grupo.
El periodo dorado del fútbol de clubes eslovaco en Žilina continuó en 2011-12, cuando el club ganó la liga y la Copa de Eslovaquia en la misma temporada. La final de copa contra el Senica en Bardejov terminó 3-2 tras la prórroga, y fue la primera de las dos victorias del club en la Copa de Eslovaquia. El título de liga de 2016-17 fue el último antes de un largo periodo sin trofeos, en el que el Žilina fue subcampeón de liga en 2019-20 y 2024-25.
El capítulo actual comenzó en 2025-26. El Žilina ganó la Copa de Eslovaquia por segunda vez, venciendo 3-1 al FC Košice en una final disputada en su propio estadio, el Štadión pod Dubňom, ante 9723 espectadores. Fue la primera copa del club desde 2012 y su primer trofeo desde el título de liga de 2016-17, y le trajo el regreso a las competiciones europeas en 2026-27. Para un club cuya noche europea más conocida terminó 0-7, la copa de 2026 dio a sus aficionados un recuerdo de otro tipo para llevar a la nueva temporada.