MŠK Žilina został założony 20 czerwca 1908 roku jako Zsolnai Testgyakorlók Köre, czyli Klub Sportowców Żyliny, pod węgierską nazwą miasta, które dziś leży w północnej Słowacji. Obecną nazwę nosi od 1995 roku, a jego kibice znani są jako Szoszoni z Żyliny, co jest jednym z najbardziej nietypowych przydomków w europejskim futbolu. Przez większą część XX wieku był drużyną regionalną z okazjonalnymi sukcesami pucharowymi, jak finał Pucharu Słowacji 1985/86, który przegrał 0:1 ze Spartakiem Trnawa.
Współczesny klub zbudowano po odzyskaniu niepodległości przez Słowację. Żylina zdobyła mistrzostwo Słowacji siedem razy, w sezonach 2001/02, 2002/03, 2003/04, 2006/07, 2009/10, 2011/12 i 2016/17, co daje jej drugie miejsce w historycznej tabeli słowackiej ligi. Marek Mintál był najlepszym strzelcem ligi z 20 golami w sezonie 2002/03, a w sezonie 2008/09, w roku stulecia, klub dotarł do fazy grupowej Pucharu UEFA, w której trafił na Ajax, Aston Villę, Slavię Praga i Hamburg. W tym samym okresie przebudowano Štadión pod Dubňom, jej stadion w dzielnicy Dubeň, w latach 2006–2009.
Najbardziej dramatyczny sezon nastąpił po tytule z sezonu 2009/10, wywalczonym pod wodzą trenera Pavla Hapala. W Lidze Mistrzów 2010/11 Żylina wyeliminowała Liteks Łowecz wynikiem 4:2 w dwumeczu, a następnie Spartę Praga 3:0 (2:0 na wyjeździe, 1:0 u siebie) w rundzie barażowej, co po raz pierwszy zaprowadziło klub do fazy grupowej. Trafiła do grupy F z Chelsea, Olympique Marsylia i Spartakiem Moskwa, a w podstawowym składzie był bramkarz Martin Dúbravka. Kampania zakończyła się sześcioma porażkami i bilansem bramek 3:19: 1:4 u siebie z Chelsea, 0:3 w Moskwie, 0:1 w Marsylii, 0:7 u siebie z Marsylią 3 listopada 2010, 1:2 na Stamford Bridge i 1:2 u siebie ze Spartakiem. Porażka 0:7 pozostaje najwyższą w historii klubu w europejskich pucharach, a Żylina i Partizan były dopiero jedenastym i dwunastym zespołem w historii rozgrywek, który przegrał wszystkie sześć meczów grupowych.
Złoty okres słowackiej piłki klubowej w Żylinie trwał w sezonie 2011/12, gdy klub wygrał ligę i Puchar Słowacji w tym samym sezonie. Finał pucharu z Senicą w Bardejowie zakończył się wynikiem 3:2 po dogrywce i był pierwszym z dwóch triumfów klubu w Pucharze Słowacji. Tytuł ligowy z sezonu 2016/17 był ostatnim przed długim okresem bez trofeów, w którym Żylina była wicemistrzem w sezonach 2019/20 i 2024/25.
Obecny rozdział zaczął się w sezonie 2025/26. Żylina zdobyła Puchar Słowacji po raz drugi, pokonując FC Koszyce 3:1 w finale rozegranym na własnym stadionie, Štadiónie pod Dubňom, przy 9723 widzach. Było to pierwsze zwycięstwo klubu w pucharze od 2012 roku i pierwsze trofeum od tytułu mistrzowskiego z sezonu 2016/17, które przyniosło powrót do europejskich pucharów w sezonie 2026/27. Dla klubu, którego najbardziej znany europejski wieczór zakończył się wynikiem 0:7, puchar z 2026 roku dał kibicom wspomnienie innego rodzaju na nowy sezon.