Los colores del RSC Anderlecht tienen un origen singular. El morado y el blanco dieron al club su apodo Paars-wit (Mauve et Blanc) y, según una versión, proceden de un desfile de flores en el municipio de Anderlecht en el que la futura reina Isabel recorrió las calles en un carruaje decorado con orquídeas moradas y blancas. El morado es también el color de la monarquía belga. El club se fundó el 27 de mayo de 1908 en el café Concordia de la Rue d'Aumale, en Bruselas, por una docena de aficionados al fútbol, con el nombre de Sporting Club Anderlechtois, y ganó su primer partido por 11-8 al Institut Saint-Georges. En 1933, al cumplir 25 años, recibió el título real y se añadió "Royal" a su nombre.
Sus primeros años en la máxima categoría fueron agitados. El Anderlecht llegó a ella por primera vez en 1921, pero descendió en 1923, 1926, 1928 y 1931, y cada vez regresó. Los rivales bruselenses Union Saint-Gilloise y Daring lo apodaron con sorna "el club ascensor". Desde 1935/36 juega en primera división sin interrupción. Desde 1917 su casa es el Parque Astrid, donde se construyó un estadio llamado Stade Emile Versé en honor del primer gran mecenas del club, el industrial Emile Versé. El recinto se reconstruyó por completo en 1983 y se bautizó con el nombre de Constant Vanden Stock, presidente del club entre 1971 y 1996. Hoy tiene capacidad para 22.500 espectadores, frente a los 40.000 originales.
El Anderlecht ganó su primer campeonato en 1946/47, gracias a los goles del delantero Jef Mermans, fichado en 1942 por la entonces récord cifra de 125.000 francos. Mermans sigue siendo el máximo goleador histórico del club (367 goles en 399 partidos). Llegaron más títulos entre 1949 y 1956 y en 1958/59 y 1961/62. Entre 1963/64 y 1967/68 el club ganó cinco campeonatos seguidos, que sigue siendo un récord de la liga belga; lo entrenaron sucesivamente Pierre Sinibaldi y Andreas Beres. La estrella del equipo fue Paul Van Himst, que disputó 457 partidos de liga con el club, marcó 233 goles y ganó cuatro veces el Botín de Oro belga (1960, 1961, 1965 y 1974).
En Europa, el Anderlecht debutó en la primera Copa de Europa (1955/56), cayendo ante el húngaro Vörös Lobogó. Ganó su primera eliminatoria en 1962/63, al eliminar al Real Madrid tras un 3-3 en España y una victoria por 1-0 en casa. Los mayores éxitos llegaron en los años setenta y ochenta. En 1976, en Bruselas, el club venció al West Ham United por 4-2 en la final de la Recopa de Europa (con dos goles de François Van Der Elst y dos de Rob Rensenbrink), un año después perdió la final por 0-2 ante el Hamburgo y en 1978 goleó al Austria Viena por 4-0 en París. Esos triunfos le dieron dos Supercopas de Europa: en 1976 ante el Bayern de Múnich (1-2 a domicilio y 4-1 en casa) y en 1978 ante el Liverpool (4-3 en el global). En 1983, con Paul Van Himst como entrenador, el Anderlecht ganó la Copa de la UEFA al derrotar al Benfica por 2-1 en el global de la final. Rensenbrink está considerado el mejor jugador del club del siglo XX. En total son cinco trofeos europeos, los más de la historia del fútbol belga. El club también perdió finales: de la Copa de Ferias (1970, ante el Arsenal), de la Copa de la UEFA (1984, ante el Tottenham) y de la Recopa de Europa (1990, ante la Sampdoria).
Tras el año 2000 el Anderlecht siguió dominando en casa: en 2006/07 tenía 29 campeonatos, el 30.º llegó en 2009/10 y el 31.º en 2011/12. En 2011/12 fue el primer club belga en terminar una fase de grupos europea con el máximo de puntos (en la Liga Europa). Su último campeonato, el 34.º, llegó en 2016/17, con jóvenes como Youri Tielemans y Leander Dendoncker, y en esa misma temporada cayó en cuartos de final de la Liga Europa ante el Manchester United tras la prórroga. La cantera del club en Neerpede formó a jugadores como Romelu Lukaku y Jérémy Doku.
En 2018 el club fue adquirido por el empresario Marc Coucke. La temporada 2019/20, en la que el equipo terminó octavo, puso fin a una racha de 55 años de presencia europea. El Anderlecht sigue siendo uno de los tres grandes clubes belgas, junto al Club Brugge y el Standard de Lieja, con los que mantiene sus rivalidades más importantes. Es además el club con más campeonatos (34) y nueve Copas de Bélgica, aunque desde 2017 espera un nuevo título.